FGFR2交融是精确肿瘤学中一类新兴的治疗靶点，在多种实体瘤类型中均有发现。咱们对致癌机制以及分子靶点治疗后果的领会，时常反应的是在常见肿瘤类型中出现的情况，这给在不常见肿瘤类型中出现的相易靶点的治疗决策制定带来了挑战。本文回报了1例原发性高档别浆液性输卵管-卵巢癌病例浆果儿 女同，该病例存在一种新式的FGFR2::IQCG交融，这是一种极为荒漠的肿瘤类型与交融类型的组合，况且对福巴替尼（futibatinib）的反应极度顷然。照管者回来了这种交融的潜在致病机制，并探讨了在具有相易结构变异的异质性肿瘤类型中，使用不同检测步调和进修诡计来揣度靶向治疗疗效时所濒临的挑战。

照管布景

FGFR2交融在部分胆管癌以及肺、乳腺、甲状腺和前哨腺腺癌中较为常见，而在卵巢腺癌中较为荒漠，比较之下，FGFR2点突变或基因扩增在卵巢腺癌中更为常见。章程现在，仅有另一例FGFR2交融阳性卵巢肿瘤的病例回报。绝大广泛FGFR2断点会导致FGFR2 C终局结构域截断，有充分的体外凭证标明，非论是否与交融伴侣提供的二聚化结构域交融，这一截断皆能激活FGFR2。好意思国FDA已批准福巴替尼和佩米替尼用于治疗FGFR2交融阳性胆管癌，此外，佩米替尼还被批准用于治疗伴有嗜酸性粒细胞增多以及PDGFRA/PDGFRB或FGFR1重排或伴有PCM1::JAK2的髓系/淋巴系肿瘤。尽管它们的疗效因癌症类型而异，但对肝内胆管癌最为有用，况且肝内胆管癌在这种交融阳性群体中亦然占比最多的。

本文报说念了1例原发性苗勒氏管高档别浆液性癌病例，该病例存在一种新式FGFR2::IQCG交融 ，这是一种极为荒漠的肿瘤类型与交融类型的组合。在使用福巴替尼短期治疗前后，该肿瘤对多线治疗均发达出病情进展。照管者展示了随本事推移跟随的分子检测收尾，以此行为一个开端，来更好地形色可靶向分子变异的关连布景以及影响治疗选拔的成分。

临床发达

患者为别称62岁女性，着手被会诊为国外妇产科定约（FIGO）分期IIIC期原发性高档别浆液性输卵管-卵巢癌。患者吸收了剖腹探查术，包括全腹子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及理念念的肿瘤细胞减灭术，随后吸收了六个周期的顺铂和紫杉醇腹腔及静脉化疗。治疗前的标本无法用于分子照管。三年后，患者出现CA125值升高及腹膜复发。分子检测 panel（FoundationOne CDx）回报通晓，复发性肿瘤样本为同源重组弱势（HRD），杂合性缺失（LoH）为20.3%（阈值>16%），微卫星褂讪（MSS），且肿瘤突变负荷低（TMB；1 mut/Mb）。这亦然该患者FGFR2::IQCG交融的首次回报。同期发生的分子变异包括20q11.21染色体上BCL2L1扩增、11q13.5上C11orf30（EMSY）扩增、3q26上PIK3CA/PRKCI/TERC扩增，以及TP53 p.F341fs*4突变（表1）。

表1

患者完成了六个周期的二线化疗，决策为卡铂长入脂质体阿霉素。完成二线化疗一年后，她出现第二次复发，随后吸收了第三个化疗决策，即六个周期的卡铂长入贝伐珠单抗，之后使用PARP扼制剂奥拉帕利进行保管治疗，握续4个月，直至她出现第三次复发。此时，她的病情被认定为铂耐药，两个局限性病灶吸收了辐照治疗。六个月后，她出现肝脾及盆腔复发，并插足了一项评估靶向叶酸受体的抗体-药物偶联物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）的临床进修。在5个月内吸收8个周期的治疗后，她的盆腔疾病出现进展，随后又插足了另一项评估PD - L1扼制剂阿替利珠单抗长入抗TIGIT抗体及贝伐珠单抗的临床进修。

插足该临床进修六个月后，她的腹膜疾病出现进展，随后她被纳入一项评估福巴替尼的临床进修，福巴替尼是一种对FGFR 1、2、3和4具有选拔性的不能逆扼制剂。插足进修两个周期（1个月）后，由于小肠浆膜教育瘤的间歇性滋长，她出现了小肠阻扰。她因此退出进修，并开动吸收第七种治疗决策，即八个周期的培好意思曲塞和贝伐珠单抗治疗。疾病再次进展后，她吸收了第八种治疗决策，即紫杉醇/吉西他滨和贝伐珠单抗。那时，对新的组织活检样本再次进行了FoundationOne CDx检测。收尾通晓，HRD再次呈阳性（LoH为25.3%），微卫星褂讪（MSS），TMB较低（4 mut/Mb）。再次阐发了FGFR2::IQCG交融和TP53突变，而之前回报的基因扩增呈阴性，同期检测到两个新的突变，即NF1 c.7458 - 1G>A和RB1 p.N290fs*11（表1）。

在对后续化疗出现部分缓解后，影像学查验通晓，在完成终末一次化疗3个月后，病情出现新的进展。于是开动经受拓扑替康进行每周一次的化疗，但由于病情赶紧进展，1个月后不得不罢手。第二次分子panel检测所用的肿瘤组织，经免疫组化通晓HER2/neu抒发水平为+1 ，随后她吸收了11个周期的靶向HER2抗体-药物偶联物（德曲妥珠单抗）治疗。该决策达成后，她插足了一项评估新式第二代靶向叶酸受体抗体-药物偶联物IMGN151的临床进修。病情再次进展后，患者吸收了单药每周一次的紫杉醇治疗。最终，在着手被会诊为FIGO IIIc期输卵管-卵巢癌9年后，患者选拔了姑息治疗/临终关心。

分子发现

FGFR2::IQCG是一种新式交融，FGFR2的断点位于chr10:121480398（hg38）/10:123239912（hg19），IQCG的断点位于chr3:197946881（hg38）/3:197673752（hg19）。FGFR2的断点在其圭臬转录本NM_000141的第18番外显子上游337个碱基处，保留了FGFR2卵白酪氨酸激酶结构域（TKD）除终末一个氨基酸外的扫数部分，根据2023年11月1日侦察的GenBank信息，该结构域涵盖第456 - 768号氨基酸（图1A）。IQCG的断点在第3番外显子上游1194个碱基处，该外显子的5'非翻译区（5'UTR）包含59个碱基（图1B）。假设剪接不受影响，交融卵白在遭逢间隔密码子前会在截短的FGFR2上添加五个氨基酸，即VTALL（图1C、D）。

图1

讨 论

不同剖解部位的FGFR2交融阳性肿瘤：

近期的高通量mRNA测序照管以及那例卵巢肿瘤病例涵盖了26份存在FGFR2交融的样本，其中21份样本中FGFR2行为5'端交融伴侣。在这21份样本里，有14份样本的断点与本病例揣度的断点相易（表1）。cBioPortal中基于DNA或RNA的检测回报列出了另外123例，共有141份检测收尾，其中71份回报了断点坐标。肝内胆管癌病例简直占总病例数的三分之一（表2）。有33例是FGFR2行为5'端交融伴侣与非FGFR2伴侣交融，8例是FGFR2行为3'端交融伴侣与非FGFR2伴侣交融。有1例存在交融产品双向转录的RNA凭证。另有2例存在基因内交融或倒位情况。回报通晓，在FGFR2编码区内共有55个独到的DNA断点，除6个断点外，其余扫数断点均位于圭臬转录本的第17号内含子中（图2）。

表2

图2

有一例卵巢浆液性腺癌，其断点位于外显子2终局，交融伴侣为USP10，而另一例则与本病例相似，断点位于内含子17，导致外显子18截断。

FGFR2交融的致病机制：

FGFR2变异对C终局的外显子18影响尤为显耀。C终局的变化存在多种激活模式：富含脯氨酸的Grb2勾通基序缺失、与外部二聚化结构域交融，或者因截断或错义突变导致更勾通的YLDL基序（AA 770 - 773）缺失。

富含脯氨酸的基序（AA 807 - 814，在图1B中加粗通晓）可与Grb2勾通，使FGFR2保管在基础磷酸化景色。其终末10个氨基酸的截断足以增强其组成型激活。该基序还能勾通并阻拦近膜结构域（JMD；AA 428 - 441）与FRS2支架卵白勾通。本病例中，C终局交融伴侣提供的氨基酸少许，在结构上雷同于Lin等东说念主照管中的CTC3构建体这类无义变异，该变异发达出增强的FRS2勾通智力和ERK磷酸化。

Cha等东说念主解释，Y770残基对于PLCγ的勾通至关迫切，而L773残基对受体的内化必不能少，这与Lin的CTC3构建体通晓出增强的质膜定位气候相符。Cha还指出，协同突变会产生协同转动活性，这也佐证了本病例中包含YLDL基序过火卑劣的扫数结构域缺失后具有驱动肿瘤发生的可能性。

对于激活FGFR2是否需要二聚化结构域这一问题仍存在争议。Lorenzi等东说念主发现，在转染了FGFR2::FRAG1的动物细胞系中，FGFR2活性增强。如今，FRAG1在东说念主类中的对应物被笃定为PGAP2，但并无二聚化的凭证。对于大广泛以TACC3和BICC1等行为3'端交融伴侣的情况，外部提供二聚化结构域这一假设是确立的。然而，也存在一些例外，比如圆善的FGFR2置于强启动子胁制之下，或者与像AFF3或FAM76A这类虽假设具有但未经实考阐发具有二聚化结构域的3'端伴侣交融。FGFR2::FAM76A的病例回报尤为关连，因为它发生在均分化浆液性卵巢癌中，且FGFR2的mRNA断点与本病例相易。源自该卵巢癌的细胞系中交融卵白抒发增多，细胞增殖加速，而泛FGFR扼制剂BGJ398（现名为英菲格拉替尼infigratinib）可扼制这种增殖。因此，FGFR2与非二聚化伴侣的交融可能驱动肿瘤滋长，且可用FGFR扼制剂进行靶向治疗。

共同发生的潜在分子驱动成分：

在首次复发时，存在潜在驱动基因的扩增以及TP53的移码截断变异，这标明核型较为复杂。这些染色体臂的增多并非特定于某个分子亚组，况且它们皆有可能是驱动成分。在第六次复发时，未检测到扩增，但检测到新的NF1和RB1功能缺失突变。无法平直评估染色体臂增多和点突变相对于FGFR2交融的作用。值得戒备的是，在首次复发和第六次复发的肿瘤中均发现了FGFR2::IQCG交融，这标明它有可能是肿瘤握续进展的驱动成分，不外由于衰退治疗前的分子照管，无法判断它是否在原发性化疗耐药中起了作用。

检测步调的局限性：

结构变异相对于圆善基因产品以及相对于扫数其他分子变化的驱动后劲，对于治疗决策的选拔至关迫切，但只可进行障碍解读。在RNA检测中，平方会回报结构变异与圆善拷贝的链计数，但必须将其与非肿瘤细胞中的抒发强度进行比较，以评估其功能真谛。理念念情况下，非肿瘤对照样本应来自相易的组织类型，但此类组织不像血液或成纤维细胞那样容易获取。此外，一些肿瘤类型不存在已知的正常对应组织。而且，mRNA链计数不一定能反应卵白质的功能。全转录组分析是一种正交步调，它能从更高层面展示活跃的信号通路，有助于肿瘤分类。

变异是存在于扫数肿瘤亚克隆中，依然仅存在于部分亚克隆中，这是影响治疗后果的另一个成分，而惯例临床检测并不会回报这一丝。独一通过单细胞测序或空间编码测序才能科罚亚克隆明白问题。比较之下，纯化核酸的下一代测序（NGS），仅在一种荒漠情况下，即肿瘤碰巧有几个方法上不同的子区域，且其细胞核百分比计数与变异等位基因频率（VAFs）相匹配时，才能提供一个推断性的、不精确的亚克隆 - 突变映射。在揣度药物靶点相对存在方面的这些局限性，大概不错解释为何治疗后果有限，以及为何像本病例中那样常常更换治疗决策。

靶向FGFR2治疗的局限性：

很多5' FGFR交融阳性肿瘤对靶向FGFR疗法有反应，且本病例中的交融有充分凭证援助其致癌性。多项针对多激酶或靶向FGFR扼制剂的治疗进修正在平庸招募由该交融界说的肿瘤类型，旨在照管不计划组织学类型的治疗后果，这不能幸免地使收尾向肝内胆管癌等常见肿瘤类型歪斜，同期粗率了归为“其他”类别的肿瘤类型之间的各别。福巴替尼是一种不能逆的FGFR1 - 4扼制剂，在本病例中行为第六线治疗药物使用。在一项针对31例“其他”肿瘤类型（包括1例卵巢癌）的I期剂量彭胀照管中，它通晓出病灶大小有章程变化。胆管癌部队的客不雅缓解率较高（15.6%，95%CI 7.8% - 26.9%），尿路上皮癌部队（15.8%，95%CI 3.4% - 39.6%）和胃癌部队（22.2%，95%CI 2.8% - 60.0%）亦是如斯，而其他扫数肿瘤类型的客不雅缓解率均低于10%。按分子变异分层时，FGFR2交融/重排阳性部队的靶病灶削弱程度最大，其次是FGFR2突变、FGFR3突变和FGFR3交融/重排阳性部队。然而，反应最清楚的两个分子组主要由胆管癌组成，这欺凌了病因。治疗反应欠佳的可能原因包括每种癌症类型特有的共同发生的分子驱动成分或肿瘤微环境，以及FGFR2的行动取决于其交融伴侣。

本文回报了一例高档别浆液性苗勒氏原发性腺癌病例，该病例中FGFR2在勾通其C终局的常见断裂点处与一种新的3′端伴侣发生交融，这是一种不常见的佩带这种交融的肿瘤类型。对筹办其断裂点及预计翻译产品的文件回来标明，该翻译产品雷同于C终局扼制结构域的早期截断，这意味着即使交融伴侣未提供特别的二聚化结构域，FGFR2卑劣的致癌通路也可能被激活。固然已知FGFR眷属受体酪氨酸激酶的激活变化对FGFR扼制剂有反应，但本病例在两个周期后因小肠阻扰间隔了福巴替尼进修，这使得无法连接口服该药物。浆膜教育灶的间隔期滋长与卵巢癌病例有限的进修收尾相符。FGFR扼制剂的疗效可能受肿瘤发展进度、亚克隆性，以及同期存在的致癌驱动因子（如含癌基因的染色体区域获取）的精确驱动后劲影响。需要更多佩带FGFR交融的雷同癌症类型病例，以讲明靶向治疗疗效有限的机制。

参考文件：

Sono R浆果儿 女同， Konecny GE， Zhang L. Case report: High-grade serous tubo-ovarian carcinoma with FGFR2::IQCG fusion and insights into targetability. Front Oncol. 2024 Dec 20;14:1514471. doi: 10.3389/fonc.2024.1514471. PMID: 39759134; PMCID: PMC11695219.